人類乳突病毒疫苗

A. 人類乳突病毒(HPV)

(一)  疾病介紹：人類乳突病毒(Human Papillomavirus, 簡稱HPV)，是一種可引起癌症的DNA病毒，它會感染人體的表皮與黏膜組織。人類乳突病毒有一百多型，分為低危險型與高危險型，人類乳突病毒第16、18型是最常見的高危險型，與子宮頸癌前病變、子宮頸癌及男女外生殖器癌發生有關，超過70%子宮頸癌由人類乳突病毒第16、18型引起的。最常見的低危險型人類乳突病毒病毒是第6、11型，感染可能會引起生殖器疣(俗稱菜花)，致癌機率相對小。

 

(二)  高危險感染族群：

女性一生中感染人類乳突病毒的風險為50-70％，開始有性行為後，感染人類乳突病毒的機會將大幅增加。有多個性伴侶、多個性伴侶且沒有安全性行為者、免疫功能低下者，都是感染人類乳突病毒高風險族群。

男性也會經由性行為感染人類乳突病毒，感染初期大多沒有明顯症狀，所以不易發現。當感染到第6、11型人類乳突病毒後會出現菜花或其他生殖器病變，男性感染人類乳突病毒也會導致肛門癌、陰莖癌、會陰部惡性腫瘤及口咽癌，特別是在男同志者。

         

(三)  傳播方式：人類乳突病毒主要由性接觸傳染。性行為時透過接觸皮膚、黏膜或體液而感染。外生殖器接觸帶有人類乳突病毒的物品，也可能感染人類乳突病毒。

 

(四)  感染症狀：感染人類乳突病毒一般沒有明顯症狀，9成人類乳突病毒感染會在1年內消失。部分感染者會出現菜花或其他生殖器病變。感染人類乳突病毒超過1年而不消失稱為持續性感染，持續性感染的女性未來有較高機會罹患子宮頸癌。人類乳突病毒感染也會造成男女性肛門、扁桃腺、舌咽及舌頭癌。。

 

(五) 預防方式：女性預防子宮頸癌的三道防線：安全性行為、定期子宮頸篩查及接種人類乳突病毒疫苗。接種人類乳突病毒疫苗可以預防60-70%人類乳突病毒感染，也就是可預防六至七成子宮頸癌發生機會。男性接種人類乳突病毒疫苗，可預防外生殖器疣、肛門癌及第2級與第3級肛門上皮內贅瘤(Anal Intraepithelial Neoplasia, AIN 2/3)。建議男女性都應接種人類乳突病毒疫苗。

 

B. 人類乳突病毒疫苗

(一)  人類乳突病毒疫苗簡介：

世界衛生組織(WHO)建議：人類乳突病毒疫苗應納入國家疫苗接種計畫，目前全球也已有100個以上的國家將它納入接種計畫。對9-14歲沒有性經驗且未曾感染人類乳突病毒的女生接種較有效益，因此我國目前提供國中女生接種疫苗。人類乳突病毒疫苗對於沒有過性行為或未受到人類乳突病毒感染者最有效，但有性行為者仍可接種。人類乳突病毒疫苗是非活性疫苗，接種人類乳突病毒疫苗可誘導體內的免疫反應產生抗體。

目前已研發出可預防人類乳突病毒感染的疫苗，因疫苗的涵蓋價數不同，理論上可以預防60-90%人類乳突病毒感染。目前我國核准之疫苗，分為二價、四價、九價三種，疫苗價數表示可預防人類乳突病毒型別數量。人類乳突病毒疫苗是由病毒的一部分蛋白空殼製成，不含病毒基因，不會因為接種疫苗而感染人類乳突病毒。疫苗上市前經過嚴謹的安全性試驗評估，因此是安全且有效的。接種疫苗並不能取代女性繼續接受子宮頸癌篩檢，施打過人類乳突病毒疫苗的女性應依據照護規範繼續接受子宮頸癌篩檢。

 

(二)  111年公費人類乳突病毒疫苗補助對象，公費接種為二價HPV疫苗。

 

1.      符合HPV疫苗接種對象每劑的疫苗費和接種處置費，補助新臺幣100元。

2.      具接種意願學生，需持學校發給之『接種通知單』至指定醫療院所接種並自付掛號相關費用，若無補接種通知單，醫療院所因無法確認學生接種紀錄，無法提供公費疫苗接種。

3.      若非補助對象或不想施打公費補助疫苗，可選擇至有提供人類乳突病毒疫苗接種的醫療院所自費接種。

4.      台北市公費疫苗接種方式：
a. 持接種同意書暨評估單、接種紀錄卡、健保卡及補接種通知單，自行到台北市「公費HPV疫苗特約醫療院所」接種。
b. 配合台北市國民中學校園期程在校接種。

(三)  疫苗類別與劑次：

台灣有三種人類乳突病毒疫苗，這三種疫苗都可預防第16和18型人類乳突病毒高危險型引起的子宮頸癌。人類乳突病毒疫苗每劑型皆為0.5毫升。

*假如第二劑在第一劑接種後5個月內施打，則需於距離第二劑施打後至少4個月後施打第三劑。

**若有必要調整疫苗接種時程，可以在第一劑之後1與2.5個月之間給予第二劑，同時在第一劑之後 5至12個月之間給予第三劑。

雖然接種追加劑的必要性尚未確立，但曾在施打一劑刺激劑量(challenge dose)之後觀察到出現免疫記憶反應(anamnestic response)的現象。

由於缺乏安全性及免疫性原性資料，目前不建議9歲以下兒童使用保蓓(Cervarix)。世界衛生組織指出不建議不同價數疫苗交互接種，從第一劑開始到最後一劑疫苗皆應接種相同價數人類乳突病毒疫苗。建議您接種疫苗前，告訴醫師您過去的接種經驗。目前研究顯示，接種二價疫苗(保蓓)的保護力可維持至少9.4年，接種四價疫苗(嘉喜)至少有12年，接種九價疫苗(嘉喜9)保護力維至少6年。能否能維持更久或未來是否需要再追加疫苗，尚需要更多研究。

對於不符合公費HPV疫苗者，若沒有疫苗接種禁忌，都建議施打HPV疫苗。

 

二價疫苗仿單(保蓓Cervarix)：https://info.fda.gov.tw/MLMS/H0001D.aspx?Type=Lic&LicId=10000856

四價疫苗仿單(嘉喜Gardasil)：https://info.fda.gov.tw/mlms/H0001D.aspx?Type=Lic&LicId=10000827

九價疫苗仿單(嘉喜Gardasil 9)：https://info.fda.gov.tw/mlms/H0001D.aspx?Type=Lic&LicId=60001001

 

(四)  接種禁忌：

1. 有人類乳突病毒疫苗接種後過敏反應史的人

2. 懷孕婦女

3. 計劃懷孕者：在接種疫苗的六個月期間應避免懷孕。

4. 特定的病史：凝血性疾病、免疫功能異常或正服用免疫抑制劑等。

5. 發燒、感染或正在服藥，請通知醫生以評估您是否適合接種疫苗。

 

(五)  特別留意的接種對象：

1. 接種前如有以下情形者：藥物過敏史、本身有特殊疾病者、免疫功能異常、出血性問題、任何身體不適如發燒或感染等，應告知醫師並請醫師評估。

2. 目前並無證據顯示人類乳突病毒疫苗對母親或胎兒造成任何妊娠不良事件，若接種人類乳突病毒疫苗期間發現已懷孕，可繼續懷孕，只要停止後續尚未接種的劑數即可。

 

(六)  不良反應及副作用：

1. 接種人類乳突病毒疫苗可能發生的不良反應為注射部位疼痛、腫脹、發癢、輕微發燒、頭痛、頭暈等，大多屬輕微至中等程度且時間甚短。

2. 接種後建議休息30分鐘，沒有不良反應再離開，如果之後有任何不舒服的情形都請通知醫療院所或衛生所等原接種單位，亦可撥打人類乳突病毒疫苗24小時服務專線0800-88-3513(寶貝，守護一生)。

3. 國外曾有接受人類乳突病毒疫苗後出現複雜性區域疼痛症候群(Complex Regional Pain Syndrome, CRPS)及姿勢體位性心博過速症候群(Posture Orthostatic Tachycardia Syndrome, POTS)，CRPS是肢體慢性疼痛，多因軟組織受傷或某些神經受傷而誘發疼痛，POTS是交感神經異常且姿勢改變為直立姿勢所產生心跳過速，有時合併頭痛、頭暈、噁心和疲勞，嚴重會影響生活品質。因為CRPS和POTS常伴隨其他的疾病共同發生，所以診斷不易。歐盟醫藥管理局(European Medicines Agency, EMA)的監測顯示，一般女孩每年約有十萬分之15會出現CRPS和POTS，疫苗上市後CRPS及POTS雖有增加趨勢，疫苗組發生CRPS及POTS的機率也不會比對照組高，研究也發現施打疫苗的好處大於可能的副作用，EMA的結論不需要改變目前人類乳突病毒疫苗施打策略。2016年世界衛生組織全球疫苗安全委員會評估後，認為人類乳突病毒疫苗是安全的，無科學證據證明嚴重不良事件與接種人類乳突病毒疫苗有關。

 

(七)  目前台灣現用三種疫苗：

1. 品名是保蓓人類乳突病毒第16/18型疫苗Cervarix^TM Human Papillomavirus vaccine Type 16 and 18 (Recombinant, AS04 adjuvanted)，廠牌是荷商葛蘭素史克藥廠股份有限公司台灣分公司。許可證有效日期：112/03/27。   

2. 品名是嘉喜[四價人類乳突病毒(第6,11,16,18型)基因重組疫苗] Gardasil [Quadrivalent Human Papillomavirus (Types 6,11,16,18) Recombinant Vaccine]，廠牌是美商默沙東藥廠股份有限公司台灣分公司。許可證有效日期：115/09/26。

3. 品名是嘉喜 [九價人類乳突病毒(第6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58型)基因重組疫苗] Gardasil 9 [Human Papillomavirus 9-valent Vaccine, Recombinant]，廠牌是美商默沙東藥廠股份有限公司台灣分公司。許可證有效日期：115/02/02。

                  

Reference:

1. 衛生福利部國民健康署網站：HPV專欄 https://www.hpa.gov.tw/Pages/List.aspx?nodeid=212

2. 家庭醫師臨床手冊 第四版 2017-2

3. 家庭醫師與成人疫苗接種臨床工作手冊 第二版 台灣家庭醫學醫學會2015-12

4. 鄭舒倖 人類乳突病毒疫苗：不只女孩有需要 感染控制雜誌 2018:28:112-118

5. 張毓雯 劉士任 漫談人類乳突病毒疫苗的現況 感染控制雜誌2017:27:275-280

6. Centers for Disease Control and Prevention (CDC) (http://wwwnc.cdc.gov/travel)

 

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最後更新日期：2022/03/05

Flublok四價流感疫苗 [專論]

 (一)  Flublok四價流感疫苗簡介：

Flublok四價流感疫苗於2016年上市，2020年11月在歐盟獲准上市。其他國家如澳洲，加拿大及香港登記申請上市許可中。台灣目前尚未取得藥物許可證，係自美國專案進口。美國2020-2021年流感季亦有使用Flublok四價流感疫苗，並將Flublok四價流感疫苗與其他種類流感疫苗視為相同。

Flublok四價流感疫苗屬非活性疫苗，是一種以重組(recombinant)技術製造的流感疫苗，針對每年可能流行的4種流感病毒株取得重組的血球凝集素(hemagglutinin，HA)蛋白，提供主動免疫並預防流感。流感重組疫苗是將可轉譯成當季流感病毒株中，主要抗原成分的血球凝集素(hemagglutinin，HA)一段DNA經質體(plasmid)帶入桿狀病毒(Baculovirus)DNA中，形成重組病毒(recombinant virus)，再由特定細胞株培養。該細胞株被設計可大量製造血球凝集素，經純化後製成重組流感疫苗。製造過程中僅有血球凝集素抗原被複製，不需培養完整的流感病毒。與雞胚胎培養或細胞培養製造的流感疫苗相比，重組疫苗不需要培養流感病毒，可避免在生產製造過程中病毒變異使抗原改變的風險，因此可提供一致性且符合預測的流行病毒株血球凝集素(HA)基因序列，可短時間大量生產製造。目前利用細胞重組技術製造的疫苗包括B型肝炎疫苗、人類乳突病毒疫苗(HPV)等。

Flublok四價流感疫苗每劑0.5 mL內含四種型別流感病毒抗原，即2種A型(H1N1及H3N2)與2種B型，每種抗原成份含有45 µg重組的血球凝集素蛋白，共180 µg。抗原成份含量是雞蛋培養或細胞培養四價流感疫苗(60µg)的3倍。2020-2021年流感季Flublok四價流感疫苗抗原成份如下：

1.      A/Hawaii/70/2019 (H1N1) pdm09-like virus

2.      A/Minnesota/41/2019 (an A/Hong Kong/45/2019- like virus)(H3N2)

3.      B/Washington/02/2019 (B/Victoria lineage)-like virus

4.      B/Phuket/3073/2013 (B/Yamagata lineage)-like virus

Flublok四價流感疫苗亦含氯化納、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉及聚山梨醇酯20(polysorbate 20)。不含雞蛋白，抗生素，硫柳汞或防腐劑。

 

(二)  與雞胚胎培養的流感疫苗比較：

上市前臨床試驗顯示，18歲以上成人接種Flublok四價流感疫苗後，產生抗體反應與接種雞蛋培養疫苗者相當。隨機對照試驗顯示，50歲以上成人接種Flublok四價流感疫苗後，實驗室確診流感發生率為2.2%，接種雞蛋培養疫苗者發生率則為3.3%。目前認為重組疫苗可能有較好的疫苗保護力，可能因減少病毒在雞蛋培養過程中產生的變異，或抗原含量比雞蛋培養疫苗高所致。

 

(三) 接種適應症：

Flublok四價流感疫苗為每劑0.5mL無菌溶液，預先充填於單一劑量注射器內。接種時輕輕翻轉Flublok四價流感疫苗的預充填注射器，再套上適當尺寸的針頭，採肌肉注射，較佳注射部位為三角肌。Flublok四價流感疫苗不可與其他疫苗混合在同一支注射器內使用。

適應症為用於18歲(含)以上接種。臨床試驗僅納入18歲以上受試者，3歲至未滿18歲兒童青少年的安全性及效果尚未建立。依仿單資料顯示，6個月至3歲兒童種Flublok三價疫苗後其血球凝集抑制(HI)反應較接種其他流感疫苗者為低，故目前認為Flublok三價流感疫苗對於年齡小於3歲的兒童可能無效。未滿18歲者若誤接種Flublok四價流感疫苗，不必再補接種其他適用疫苗，惟接種單位應告知當事人及家長，追蹤個案狀況並向衛生局通報接種異常事件。

 

(四)  接種禁忌：

1. 已知對疫苗成分有嚴重過敏反應者(如全身性過敏反應)。

2. 未滿18歲者缺乏臨床使用效果，不予接種。

3. 其餘接種注意事項，與其他季節性流感疫苗相同

4. Flublok四價流感疫苗不含雞蛋白成分，對雞蛋過敏並非接種Flublok四價流感疫苗禁忌症。

 

(五)  特別留意的接種對象：

懷孕婦女接種Flublok四價流感疫苗的資料尚不足夠，無法說明孕婦或準備懷孕婦女接種疫苗的相關風險。目前無足夠資料可評估Flublok四價流感疫苗對母乳哺育的嬰兒的影響，也無接種疫苗對胎兒造成傷害證據。在評估孕婦是否接種流感疫苗時，須考量孕婦因流感引起併發症的風險較非孕婦為高，且孕婦感染流感可能會增加懷孕不良後果的風險(如早產)。建議充分告知後由醫師與孕婦共同評估接種疫苗潛在利益與風險。

 

(六)  不良反應及副作用：

1. 根據產品仿單，接種Flublok四價流感疫苗後常見副作用包括接種部位壓痛(48%)、疼痛(37%)、頭痛(20%)、倦怠(17%)、肌肉痠痛(13%)，一般反應會在發生後1-3天內恢復。

2. 接種後應注意有無持續發燒超過48小時、呼吸困難、心跳加速、意識或行為改變等異常狀況，若不適症狀持續，應儘速就醫。

3. 我國政府提供的公費疫苗(包含專案進口之Flublok四價流感疫苗)皆有受害救濟保障範圍，疑因接種我國檢驗或書面審查合格的疫苗而疑似受害者，均可提出申請受害救濟申請。

 

Reference:

1. 衛生福利部疾病管制署網站：Flublok四價流感疫苗及擴大接種對象（醫學會版）https://www.cdc.gov.tw/Category/QAPage/-MY1wyYt1-h2Z-u71KngUw  

2. Flublok四價流感疫苗仿單

 

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輔流威適流感疫苗 [專論]

 (一)   輔流威適流感疫苗Flucelvax Quad簡介：

輔流威適流感疫苗Flucelvax Quad之病毒株符合世界衛生組織針對北半球2021-2022流感季節的建議，每劑0.5毫升中含有60微克血球凝集素(hemagglutinin; HA)，即四種流感病毒株各含有15微克血球凝集素：

a. A/Wisconsin/588/2019 (H1N1)pdm09-like virus

b. A/Cambodia/e0826360/2020 (H3N2)-like virus

c. B/Washington/02/2019 (B/Victoria lineage)-like virus

d. B/Phuket/3073/2013 (B/Yamagata lineage)-like virus

接種去活性流感疫苗的藥理作用機轉：有研究指出，接種疫苗後會誘發血球凝集抑制(Hemagglutination Inhibition, HI) 抗體的特定效價，當HI抗體效價≥1:40時，約有50%受試者可防範流感。

 

(二)  與雞蛋培養的流感疫苗比較：

輔流威適流感疫苗Flucelvax Quad 是2020年起國內引進的一種「細胞培養」的新流感疫苗，和過去使用雞蛋培養的流感疫苗不同。所謂「細胞培養」，是生產製造用犬類腎臟上皮細胞Madin Darby Canine Kidney (MDCK) 細胞株所繁殖流感病毒製備而成的次單位去活性流感疫苗，這種細胞以懸浮型在培養基中增殖。用β-丙內酯(β-propiolactone)去除病毒活性後，經過介面活性劑溴化十六烷基三甲基銨(cetyltrimethylammonium bromide)裂解，再透過多種處理步驟進行純化。四種流感病毒株皆單獨生產並經過純化，再經配製而得四價流感疫苗，疫苗外觀略帶乳的白色無菌懸浮液。

每劑Flucelvax Quad可能含有製造過程殘餘的MDCK細胞蛋白質(≤ 25.2 微克)、血球凝集素以外的蛋白質 (≤ 240 微克)、MDCK細胞DNA (≤ 10 毫微克)、聚山梨醇酯80 (≤ 1500微克)、溴化十六烷基三甲基銨(≤ 18 微克)及β-丙內酯 (<0.5 微克)。賦形劑包括：氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂六水合物、磷酸氫二鈉二水合物、磷酸二氫鉀與注射用水。懸浮於磷酸鹽緩衝生理鹽水(phosphate buffered saline)中，不含防腐劑或抗生素。預充填式針筒之活塞不含天然橡膠或乳膠成分，針頭頂蓋可能含有天然橡膠成分。

 

(三) 接種適應症：

1. 適用於3歲以上兒童及成人的主動免疫接種，肌肉注射一劑0.5毫升，不可靜脈注射、皮內注射或皮下注射等，建議施打於上臂三角肌，勿施打於臀部或附近有主要神經叢部位。

2. 劑量與間隔時間

 

(四)  施打前和保存注意事項：

1. 施打本疫苗前應先目視檢查懸浮微粒及變色情形。若藥品出現懸浮微粒及或變色情形，勿施打該疫苗。

施打本疫苗前應搖晃均勻後再施打。

2. 本疫苗為預充填的注射用懸浮液針劑，每劑含有0.5毫升，附有無菌針頭。需冷藏儲存於2°C至8°C，不可冷凍，避免光照。

 

(五)  特別留意的接種對象：

1. 懷孕：目前孕婦接種輔流威適流感疫苗的數據不足，尚無法確立懷孕期間與接種疫苗的風險。與非孕婦相比，孕婦因流感而罹患重症及併發症的風險較高，且罹患流感的孕婦出現不良妊娠的風險也較高(如早產)。在評估孕婦是否接種流感疫苗時，建議充分告知後由醫師與孕婦共同評估接種潛在利益與風險。

2. 哺乳：目前不清楚輔流威適流感疫苗是否會分泌於母乳中，尚無數據可評估輔流威適流感疫苗對於哺乳嬰兒或對母乳產量／分泌影響。建議整體考量哺乳對於幼童發育和健康的益處、母親接種疫苗的臨床效益、輔流威適流感疫苗或母親身體狀況對母乳哺餵孩童的任何潛在不良影響。預防性疫苗可避免母親身體狀況或是母乳分泌受到流感的影響。

 

Reference:

1. 輔流威適流感疫苗 Flucelvax Quad仿單

2. Hannoun C, Megas F, Piercy J. Immunogenicity and protective efficacy of influenza vaccination. Virus Res 2004; 103:133-138.

3. Hobson D, Curry RL, Beare A, etal. The role of serum hemagglutinin-inhibiting antibody in protection against challenge infection with influenza A2 and B viruses. J Hyg Camb 1972; 767-777

 

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